目標(biāo)。諸如觸覺之類的喪失感覺，未來或許可通過沿感覺神經(jīng)通路進(jìn)行電刺激來恢復(fù)。當(dāng)這種刺激與電子傳感器結(jié)合時(shí)，能夠?yàn)槭褂谜咛峁┙咏匀坏钠つw感覺和本體感覺反饋。從感知層面而言，對軀體感覺腦區(qū)進(jìn)行微刺激會產(chǎn)生局部的、特定模態(tài)的感覺，并且已有多項(xiàng)關(guān)于其可辨別性的時(shí)空參數(shù)研究。然而，目前缺乏通過多通道微刺激將大量自然產(chǎn)生的刺激編碼為仿生感知的系統(tǒng)方法。更具體地說，生成用于明確誘發(fā)自然神經(jīng)激活的時(shí)空模式尚未得到探索。方法。我們通過首先對多通道微刺激與下游神經(jīng)反應(yīng)之間的動態(tài)輸入-輸出關(guān)系進(jìn)行建模，然后優(yōu)化輸入模式以盡可能接近地重現(xiàn)自然發(fā)生的觸覺反應(yīng)來解決這一問題。主要結(jié)果。我們在此表明，這種優(yōu)化在麻醉大鼠的S1皮層中產(chǎn)生的反應(yīng)與自然觸覺刺激誘發(fā)的反應(yīng)高度相似。此外，觸覺刺激的壓力和位置信息都被發(fā)現(xiàn)得到了高度保留。意義。我們的研究結(jié)果表明，目前提出的刺激優(yōu)化方法在恢復(fù)自然水平的感覺方面具有巨大潛力。

一、引言

有朝一日，軀體感覺的喪失或許可以通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接電刺激來治療。在動物模型中，評估微刺激誘發(fā)感覺的自然度頗具難度，因?yàn)檫@在很大程度上需要訓(xùn)練動物將這些感覺報(bào)告為在某些方面比自然刺激“更高”或“更低”的概念。例如，有研究表明，觸覺壓力的靜態(tài)非線性轉(zhuǎn)換可匹配自然觸覺實(shí)驗(yàn)中的檢測率和相對幅度辨別率。受試者同樣可以報(bào)告空間比較（如“更偏向內(nèi)側(cè)”）。其他研究則探討了對微刺激時(shí)間模式、空間變化和隨機(jī)程度變化的敏感性。

盡管這些心理物理學(xué)研究顯示了此類誘發(fā)感覺的可辨別潛力，但研究中常用的簡單啟發(fā)式選擇脈沖模式（通常一次僅涉及單個(gè)電極）可能不足以重現(xiàn)自然的皮層激活和自然感覺。事實(shí)上，在人類中，向腹尾丘腦的單個(gè)電極施加恒定幅度的脈沖序列會誘發(fā)具有位置和模態(tài)特異性但“不自然”的感知。盡管此類信號可在腦機(jī)接口中提供有用反饋，但開發(fā)更具仿生特性的時(shí)空模式仍是一個(gè)待解決的問題。隨著這些模式復(fù)雜性的增加，通過心理物理學(xué)方法在動物中評估性能的難度也隨之增加，甚至可能達(dá)到不可行的程度。

提高微刺激誘發(fā)感覺真實(shí)感的一種可能方法是使用針對受試者、植入電極和神經(jīng)元回路狀態(tài)的動態(tài)仿生編碼算法。一種相對簡單的方法是在每個(gè)電極上根據(jù)預(yù)測的自然發(fā)放率注入電流脈沖。有研究人員采用這種方法來復(fù)制受損海馬區(qū)的放電活動，另有研究顯示，當(dāng)將其應(yīng)用于植入背根神經(jīng)節(jié)的電極時(shí)，該方法可以自然的方式調(diào)節(jié)皮層活動。遺憾的是，這些方法基于刺激脈沖與誘發(fā)動作電位之間存在一一對應(yīng)的假設(shè)。電生理證據(jù)表明，每個(gè)脈沖實(shí)際上會產(chǎn)生涉及許多細(xì)胞的時(shí)空活動模糊。事實(shí)上，對于可能用于誘發(fā)感知的電流范圍，單個(gè)微電極會對其導(dǎo)電區(qū)域30–100μm內(nèi)的神經(jīng)元元件產(chǎn)生直接影響。

鑒于這些效應(yīng)，更合理的方法是在目標(biāo)神經(jīng)元群的上游位置傳遞微刺激脈沖模式，以跨突觸方式誘導(dǎo)所需的下游激活。為此，我們開發(fā)了一種基于模型的控制方法，能夠通過優(yōu)化的丘腦內(nèi)微刺激（ITMS）模式在軀體感覺皮層中誘發(fā)自然反應(yīng)。這些模式在時(shí)空上類似于自然的放電率，其誘發(fā)的反應(yīng)保留了大部分觸覺參數(shù)信息。

二、方法

本研究植入了兩個(gè)獨(dú)立的微電極陣列（見圖2(a)–(b)），以便同步記錄和刺激。第一個(gè)微電極陣列位于前肢VPL丘腦的代表區(qū)，用于傳遞微刺激；第二個(gè)微電極陣列位于S1的相應(yīng)投射區(qū)域，用于測量刺激（自然觸覺或微刺激）期間的持續(xù)神經(jīng)活動。

我們在大鼠中研究了以下步驟（見圖1）。獲取一組對不同壓力、持續(xù)時(shí)間和位置的矩形皮膚凹陷的下游響應(yīng)，作為模板。然后，發(fā)送探測性ITMS（刺激刺激），并利用這些神經(jīng)響應(yīng)訓(xùn)練VPL微刺激效應(yīng)的線性狀態(tài)空間模型。之后，控制器優(yōu)化一組脈沖模式，使其在模型中盡可能接近自然下游響應(yīng)。然后將最優(yōu)模式應(yīng)用于VPL，記錄響應(yīng)，并評估響應(yīng)的相似性。在此，我們考慮局部場電位(LFP)的多電極記錄。作為替代方案，可以使用脈沖序列或脈沖計(jì)數(shù)集，但作為連續(xù)信號，LFP更易于狀態(tài)空間建模。此外，我們可以使用均方誤差和相關(guān)性作為可進(jìn)行高效凸優(yōu)化的指標(biāo)。本研究專注于表征神經(jīng)系統(tǒng)對自然觸覺和優(yōu)化微刺激的反應(yīng)及其相似性。研究其在行為上帶來的性能提升留待未來研究。

圖1.實(shí)驗(yàn)時(shí)間線。ITMS：丘腦內(nèi)微刺激。

01.手術(shù)方法

所有動物實(shí)驗(yàn)程序均經(jīng)紐約州立大學(xué)下州醫(yī)學(xué)中心動物護(hù)理和使用委員會批準(zhǔn)。在urethane麻醉下，對9只雌性Long-Evans大鼠（250–350 g）進(jìn)行急性手術(shù)，在丘腦腹后外側(cè)核（VPL）和初級軀體感覺皮層（S1）植入電極陣列（見圖2(b)）。在前6只動物中，VPL的微電極陣列（MicroProbes Inc.）為2×8網(wǎng)格，由70%鉑和30%銥制成，直徑75μm，行間距500μm，行內(nèi)電極間距250μm。柄長根據(jù)大鼠VPL的輪廓定制。兩行完全相同，從內(nèi)側(cè)到外側(cè)，每行的軸長為{8,8,8,8,8,7.8,7.6,7.4}mm。在剩余的動物中，我們在VPL使用了32通道4柄多觸點(diǎn)硅基陣列（NeuroNexus A4x8-10mm-200-500-703-CM32）。由于該陣列在VPL中具有更高的觸點(diǎn)密度和更小的插入力，因此取代了傳統(tǒng)的微線陣列。每柄包含8個(gè)觸點(diǎn)，間距200μm。在植入過程中，我們發(fā)現(xiàn)2–4個(gè)柄在部分觸點(diǎn)上捕捉到對觸覺的動作電位反應(yīng)，這與已知的大鼠VPL圖譜一致。

在前三只動物中，皮層電極陣列（Blackrock Microsystems）為32通道猶他陣列（見圖2(b)）。電極排列成6×6網(wǎng)格（不含四個(gè)角），每個(gè)電極長1.5 mm，間距400μm。在剩余的6只動物中，我們改用4柄硅基多觸點(diǎn)陣列（NeuroNexus A4x8-5mm-100-400-703-CM32）。該陣列使我們能夠沿背腹軸測量活動，這是猶他陣列無法實(shí)現(xiàn)的空間維度。這使我們不僅可以在皮層表面，還可以在不同皮層層測試我們的優(yōu)化效果。電極陣列使用立體定位坐標(biāo)定位到S1的手指區(qū)域（前囟外側(cè)4.0 mm，前0.5 mm）。VPL電極陣列以VPL內(nèi)側(cè)分區(qū)手部表征的立體定位坐標(biāo)為中心。

圖2.(a)對前爪腹面不同觸摸部位施加的自然觸覺刺激。(b)通過初級軀體感覺皮層（S1）場電位和丘腦腹后外側(cè)核（VPL）放電率測量的觸摸反應(yīng)。(c)通過VPL陣列施加的多通道微刺激，同時(shí)在S1記錄局部場電位（LFP）。（插圖）微刺激模式參數(shù)化：對于每個(gè)通道，脈沖串的幅度由包絡(luò)信號調(diào)制。每個(gè)刺激通道對應(yīng)相鄰的電極對。(d)微刺激建模序列示例（上）、對應(yīng)的S1反應(yīng)軌跡（中）和線性模型輸出（下）。

為了在插入陣列后恢復(fù)穩(wěn)定的神經(jīng)活動，我們在插入后等待2小時(shí)再開始神經(jīng)記錄和刺激，并通過小劑量補(bǔ)充urethane維持穩(wěn)定的麻醉平面。