02.自然觸覺探測期間的神經(jīng)反應記錄

使用神經(jīng)信號采集系統(tǒng)（RZ2）在觸覺刺激期間收集多通道局部場電位（LFP）。寬帶場電位經(jīng)過5–200 Hz的帶通濾波，并以610 Hz采樣。在本研究中，該濾波后的信號稱為LFP。針對每個（觸摸部位、壓痕深度和保持時間）組合，收集觸摸開始后300 ms內(nèi)的平均觸后LFP反應。這些反應被用作優(yōu)化多通道丘腦內(nèi)微刺激（ITMS）的目標波形。圖4和圖6顯示了一些示例波形和捕捉興奮空間范圍的通道圖。

圖4.單個觸摸部位六種觸摸模式的觸摸開始后試驗平均LFP軌跡。(a)試驗平均觸覺器角度位置（負值表示向皮膚方向）。頂部圖的陰影部分對應執(zhí)行器與皮膚接觸的時間段。(b)對自然觸摸的平均多通道LFP反應，每條曲線代表一個S1記錄通道。通道按該觸摸部位的整體反應幅度排序。(c)優(yōu)化微刺激，每條曲線代表一個不同的刺激通道。(d)平均微刺激LFP反應。圖6.(a)和(b)自然觸摸與虛擬觸摸的空間反應拓撲。每個像素對應一個記錄電極，顏色表示LFP強度（定義為響應窗口0–300 ms內(nèi)的最大負電壓）。(c)體內(nèi)自然觸摸與優(yōu)化ITMS的通道平均幅度比較。每個點代表一個唯一的觸摸部位/模式組合。(d)優(yōu)化ITMS的模型再現(xiàn)準確性（相關(guān)系數(shù)）與體內(nèi)實際準確性的比較。每個點對應一種觸摸條件，觸摸部位按顏色編碼（見插圖）。

使用標準的動作電位分選技術(shù)記錄VPL中的單細胞活動（SUA）。針對每種不同的自然刺激條件，制作刺激時間直方圖（PSTH），bin大小等于LFP的采樣周期，即從觸摸開始到觸摸結(jié)束后50 ms的窗口內(nèi)為1.63 ms。記錄VPL單細胞活動有兩個目的：首先，將優(yōu)化的丘腦微刺激與天然VPL放電進行比較；其次，測量振幅遵循與VPL動作電位相同速率調(diào)制的微刺激信號的自然反應再現(xiàn)精度——類似于某研究中使用的方法。

使用精密觸覺器對右前爪腹面的3–9個部位進行物理觸覺刺激。觸摸模式包括觸摸-保持-釋放序列，由壓力和持續(xù)時間參數(shù)化。對于每個部位，施加三種不同的皮膚壓痕深度和兩種不同的觸摸持續(xù)時間{150,250}ms。每種六種模式的25個實例以隨機時間間隔呈現(xiàn)。壓力選擇為誘發(fā)從閾值到接近飽和的反應：壓痕深度{0.025,0.2,0.6}mm。由于手指尺寸較小，我們未嘗試大于0.6 mm的壓痕。

觸覺探頭由裝有光學編碼器（Maxon HEDS-55）的直流電機（Maxon RE25）驅(qū)動。接觸時間和皮膚壓痕程度通過電機角度控制，這由神經(jīng)記錄系統(tǒng)板載的比例微分控制器實現(xiàn)。探頭末端為直徑1 mm的圓形軸。在前三只動物中，探頭連接到直接安裝在電機上的9 cm長的梁末端。在本研究的剩余6只動物中，探頭通過齒輪齒條機構(gòu)（齒輪直徑=0.438英寸）連接到機械滑座。通過控制電機旋轉(zhuǎn)實現(xiàn)對機構(gòu)的精確控制，這轉(zhuǎn)化為探頭的線性運動，用于觸摸前爪上的離散位置。根據(jù)胡克定律，桿施加的力的大小與皮膚壓痕成正比。然而，在本研究中，我們以度為單位的杠桿角度呈現(xiàn)結(jié)果。

03.電刺激下LFP反應的記錄與建模

為了訓練皮層LFP對VPL微刺激輸入反應的模型，我們使用了隨機多通道脈沖序列。多通道微刺激器（IZ2，Tucker-Davis Technologies）向VPL陣列上不重疊的相鄰電極雙極對傳遞脈沖（圖示見圖2(c)和(d)）。在植入16通道陣列的6只動物中使用了8種雙極配置，在剩余使用32通道陣列的動物中使用了16種雙極配置。我們使用雙極配置，因為它們比單極配置在皮層記錄通道中產(chǎn)生的刺激偽影更小。脈沖為對稱雙相（每相200μs）。選擇對稱脈沖是因為與非對稱脈沖相比，其相對安全。脈沖寬度的選擇基于與類似研究的一致性。在本研究的探索階段，前三只動物使用了三種不同的刺激幅度{10,20,30}μA。然而，在剩余的6只動物中，我們使用了更全面的幅度范圍{7,12,20,30,40}μA，當使用雙極配置時，這些幅度可誘發(fā)從亞閾值到飽和的反應。脈沖定時和傳遞程序如下：每個脈沖間隔從指數(shù)分布中抽取，刺激配置和幅度從所有配置和預設(shè)電流幅度中均勻隨機選擇。這種輸入分布是隨機幅度泊松刺激序列的多輸入變體，過去已成功用于建模神經(jīng)元反應。在9只動物中的6只中，探索性分布與脈沖doublets交替進行，其中脈沖對的脈沖間隔從離散間隔列表{20,50,75,100,200}ms中選擇。使用脈沖doublets的目的是為了能夠進行與本研究結(jié)果無關(guān)的一組分析。脈沖傳遞的平均頻率因受試者而異，但前三只動物為3–8 Hz，剩余6只為12–18 Hz。探索序列的總持續(xù)時間也從6–18分鐘不等，每個唯一的配置/幅度組合重復50–240次。

為了便于建模和控制步驟，我們將該脈沖序列表示為調(diào)制恒定頻率脈沖串的離散時間幅度包絡(luò)（見圖2(c)）。頻率設(shè)置為等于LFP記錄的采樣率（610 Hz）。在每個時間步，我們將每個通道視為通過每個唯一刺激配置（相鄰雙極對）的1μA脈沖的幅度增益。在本研究中，這導致根據(jù)所用電極陣列的不同，有8或16個不同的輸入通道。通過使用雙極配置，刺激偽影通常較小且短暫。未濾波的波形從未超過0.5 mV，遠低于放大器的削波水平，并且在刺激脈沖結(jié)束后持續(xù)時間小于200μs。由于所有信號最初都在寬帶（0.2–8.5 kHz）頻率下濾波并以24.4 kHz采樣，濾波振鈴也最小。這使我們能夠使用簡單的采樣保持方法來消隱從脈沖開始起的480μs時間段。這種消隱在進一步處理之前以數(shù)字方式應用于寬帶24.4 kHz信號。

在丘腦上游核團微刺激后，從皮層內(nèi)細胞外記錄中可以獲得幾個感興趣的信號，包括SUA和LFP等。雖然這些皮層信號中的每一個都可能成為使用丘腦微刺激進行控制的目標，但我們團隊最終在本研究中選擇使用皮層LFP。我們選擇LFP而非SUA，是因為在類似的植入設(shè)置中，LFP在解碼觸覺參數(shù)方面具有更高的效率。它也已被證明在各種情況下是解碼運動活動的穩(wěn)健信號。由于LFP在長期植入中相對于SUA具有更高的穩(wěn)健性，最近在腦機接口中引起了一些興趣。盡管LFP的起源仍有爭議，但人們認為，LFP作為膜電流產(chǎn)生的細胞外電壓總和的測量值，代表電極周圍小區(qū)域（<200μm）內(nèi)的樹突輸入。我們還注意到，盡管經(jīng)過上述消隱后，刺激偽影的幅度較小，但由于偽影波形的多樣性（多種配置、幅度）以及在某些情況下與動作電位波形的相似性，很難完全消除將其誤分類為有效多單元放電的可能性。此外，LFP信號的連續(xù)性允許比離散值的放電信號進行更直接的比較。對于LFP，可以使用傳統(tǒng)的均方誤差和互相關(guān)等距離度量，而放電序列之間的距離則更加多樣，涉及調(diào)諧參數(shù)。

0301.模型使用子空間識別算法訓練離散時間線性狀態(tài)空間模型。子空間系統(tǒng)識別方法通過使用輸入-輸出對數(shù)據(jù)集，找到將過去的輸入和輸出映射到未來輸出的投影，從而估計系統(tǒng)參數(shù)。從該投影中，可以提取低維狀態(tài)變量序列，以及描述其相關(guān)時間動態(tài)和與觀測輸出關(guān)系的參數(shù)。模型描述如下，但算法細節(jié)參考相關(guān)文獻。

設(shè)ut∈Rm()，yt∈Rp()分別表示時間t的輸入（多通道微刺激幅度包絡(luò)）和輸出（神經(jīng)讀數(shù)）。設(shè)xt∈Rn()表示時間t的狀態(tài)向量。將當前狀態(tài)與t+1時刻的狀態(tài)和t時刻的輸出相關(guān)聯(lián)的狀態(tài)空間方程為其中∫x~N()0,Q和∫y~N(0,R)是高斯白噪聲（時間上不相關(guān)）干擾。因此，系統(tǒng)參數(shù)為矩陣(ABCQR,,,,)，使用子空間方法估計（相關(guān)文獻中的算法4.8）。

在初步實驗中，我們有時發(fā)現(xiàn)這種優(yōu)化程序會“低估”重現(xiàn)所需反應所需的微刺激幅度。這是由于線性模型未捕捉到刺激閾值，因此控制器依賴亞閾值幅度范圍進行控制。為解決這個問題，我們使用“門”函數(shù)對微刺激閾值進行建模，該函數(shù)在輸入低于某個閾值時衰減輸入，否則保持不變。精確地說，對于每個輸入通道i其中a∈(0,1]是衰減因子，用于在傳入狀態(tài)空間方程(1)之前對亞閾值輸入值進行預縮放。

在我們的實驗中，模型維度和門參數(shù)設(shè)置如下：使用8或16維輸入來表示不同的微刺激配置。在9只動物中的3只中，輸出僅為32通道上記錄的LFP，但在9只動物中的6只中，我們使用了由捕獲輸出中99.7%觀測瞬時方差的前12–15個主成分組成的降維表示。根據(jù)經(jīng)驗選擇50的目標狀態(tài)維度作為模型復雜性和預測準確性之間的權(quán)衡。我們基于使用較低電流幅度的獨立探索脈沖序列設(shè)置門衰減因子和閾值值。我們發(fā)現(xiàn)合適的閾值值范圍為4–10μA。由于閾值附近響應的廣泛可變性和非線性，衰減因子難以直接測量。因此，我們手動將該因子設(shè)置為0.1或0.2。我們注意到，非常小的衰減因子值（接近0的值）未被使用，因為它們在刺激優(yōu)化期間具有有害影響。